Подходы к лечению никотиновой зависимости с учетом нейробиологических аспектов патогенеза. Обзор литературы

Введение

Курение — не только вредная привычка, но и форма зависимости, которая остается серьезной проблемой современного общества. Табакокурение признано основной причиной предотвратимых заболеваний и смерти во всем мире. По данным Всемирной организации здравоохранения, ежегодно от потребления табака умирает >8 млн человек, в т.ч. 1,3 млн некурящих, подверженных воздействию вторичного табачного дыма ¹. В России, несмотря на бесспорные достижения антитабачной политики [1], курение остается существенной проблемой общественного здоровья, внося наибольший вклад в развитие заболеваний, являющихся причиной преждевременной смерти и составляющих 87% в структуре смертности населения России ².

Продукты сгорания табачного дыма содержат множество токсичных веществ. Эти вещества оказывают пагубное влияние на организм человека, изменяя как клеточно-опосредованные, так и гуморальные реакции иммунной системы. Они влияют на выработку цитокинов и эффекторную функцию как врожденных иммунных клеток (дендритные клетки, макрофаги и естественные клетки-киллеры), так и адаптивных иммунных клеток, таких как цитотоксические CD8+ T-клетки, CD4+ Th-клетки, регуляторные T-клетки и B-клетки, что приводит к провоспалительным реакциям и/или дисфункции иммунных клеток [2].

Курение является основным фактором риска хронической обструктивной болезни легких ³. Larsson SC и Burgess S путем менделевской рандомизации провели метаанализ результатов множества исследований и показали, что генетическая предрасположенность к курению связана с повышенным риском 13 заболеваний системы кровообращения. Повышался риск возникновения заболеваний пищеварительной системы (дивертикулярная болезнь, желчнокаменная болезнь, гастроэзофагеальный рефлюкс, болезнь Крона, острый панкреатит, пародонтит), развития эпилепсии, некоторых заболеваний опорно-двигательного аппарата (переломы, остеоартроз, ревматоидный артрит). Выявлена связь с развитием эндокринных (синдром поликистозных яичников, сахарный диабет 2 типа) и глазных заболеваний (возрастная дегенерация желтого пятна, старческая катаракта), а также рака легких, головы и шеи, пищевода, поджелудочной железы, мочевого пузыря, почек, шейки матки и яичников и миелоидного лейкоза [3]. У некоторых людей табачный дым может также запускать механизмы интерстициального повреждения, которые приводят к различным патологическим изменениям и легочному фиброзу [4]. В исследовании Крапошиной А. Ю. и др. [5] курение упоминают как один из наиболее значимых факторов, препятствующих достижению контроля течения бронхиальной астмы. Отмечено, что у пациентов с тяжелой формой бронхиальной астмы курение способствует формированию нейтрофильного воспаления в дыхательных путях, которое может перекрывать воспаление эозинофильное, затрудняя эффективность противоэозинофильной терапии.

Основным компонентом табака и ведущей причиной, связанного с ним аддиктивного поведения, является никотин. Никотин — это психоактивное вещество (ПАВ), содержащееся в листьях табака. Во всем мире насчитывается >1 млрд курильщиков, что делает табак вторым по частоте использования ПАВ [6]. Помимо никотина, на привыкание к табаку могут влиять и другие компоненты, содержащиеся в сигаретах, такие как ароматизаторы и неникотиновые соединения [7].

В последнее время появилась тенденция к снижению традиционного курения, но возникла новая проблема: табачная промышленность стала продвигать электронные системы доставки никотина (ЭСДН) и нагреваемые табачные изделия [8]. Распространенность вейпинга обогнала обычные сигареты как наиболее частую форму потребления никотина среди 15-24-летних лиц, что подтверждается результатами одномоментного исследования ЭПОХА-РФ — выборочного опроса взрослого населения, проведенного в рамках выполнения приказа Минздрава России ⁴ по утвержденной методике и направленного на мониторинг и оценку реализации мер антитабачной политики в России [9].

В исследовании Стадник Н. М. и др. [10] проведена оценка динамики распространенности потребления табачной и никотин-содержащей продукции в России в разрезе возраста, пола и регионов страны. Результаты исследования позволили выявить две противоположные тенденции: снижение распространенности потребления курительного табака и рост распространенности потребления электронных сигарет. Причем, если первое наблюдалось преимущественно среди мужчин, то рост распространенности потребления электронных сигарет был сопоставимым среди обоих полов. На рынке имеется большое количество как легальных, так и нелегальных продуктов и поставщиков, предлагающих >8 000 различных вкусов вейпа, чьи добавки не тестируются, не изучаются и не регулируются, а профиль безопасности и токсичности остается неизвестным [11].

Вейпинг не является "безопасной альтернативной" обычным сигаретам. Neczypor EW et al. (2022) сообщают, что на фоне применения ЭСДН происходит симпатическая активация сердечно-сосудистой системы, усиливается жесткость сосудов, возникает эндотелиальная дисфункция [12]. Имеются убедительные доказательства, демонстрирующие связь использования электронных сигарет с отравлением, ингаляционной токсичностью немедленного действия (включая судороги) и повреждением легких, связанным с использованием электронных сигарет или вейпинговых продуктов (EVALI-синдром), а также с неисправными устройствами, вызывающими травмы и ожоги. Доказательства относительно воздействия на другие клинические исходы (онкопатология, развитие, психическое и репродуктивное здоровье) недостаточны ввиду непродолжительного времени использования ЭСДН [13].

Цель обзора — анализ результатов современных исследований, описывающих наиболее эффективные терапевтические подходы к лечению никотиновой зависимости путем обобщения данных о перспективных методах и стратегиях их применения.

Материал и методы

Исследование проведено на основании научных материалов электронных баз данных PubMed, Сochrane Library, eLIBRARY.

Исследование последовательно реализовано в три взаимосвязанных и взаимообусловленных между собой этапа:

I. На первом этапе были определены проблематика, предмет, цель и задачи исследования, а также осуществлен поиск отечественных и зарубежных электронных библиографических баз и интернет-порталов, на которых размещено максимальное количество научных публикаций в открытом доступе. Такими источниками выбраны PubMed, Сochrane Library, eLIBRARY.

II. На втором этапе был сформирован поисковый запрос, включающий ключевые слова "никотин", "вейпинг", "эпигенетика". Поиск осуществлялся с учетом морфологических форм словосочетания "никотиновая зависимость", "никотин-заместительная терапия", "электронные системы доставки никотина" в названиях публикаций, аннотациях, ключевых словах статей в журналах.

Критерии включения в исследование:

— научная публикация опубликована в период с 01 января 2020г по 01 октября 2024г;

— в научной публикации содержится семантическая единица "никотин", "вейпинг", "эпигенетика";

— полный текст научной публикации в исследуемых электронных базах данных доступен для просмотра.

Критерии невключения в исследование:

— научная публикация не относится к указанному выше периоду;

— в научной публикации отсутствуют ключевые слова и словосочетания: "никотин", "вейпинг", "эпигенетика", "никотиновая зависимость", "никотин-заместительная терапия", "электронные системы доставки никотина";

— отсутствие полнотекстовых версий научных публикаций.

III. На третьем этапе проводилось подробное изучение найденных публикаций в составленной выборке на предмет новых механизмов формирования никотиновой зависимости и возможных методов лечения.

Результаты и обсуждение

В исследовании Rabat Y et al. (2021) представлены данные, свидетельствующие о функциональных и структурных изменениях головного мозга под воздействием никотина. Когда человек курит, никотин достигает мозга за 15 сек, активируются дофаминергические нейроны в вентральной тегментальной области среднего мозга, что увеличивает высвобождение дофамина в прилежащем ядре. Острая реакция мозга на поступление никотина активирует префронтальную кору, таламус и зрительную систему, что приводит к закреплению поведенческих реакций. В итоге происходят изменения в выходных нейронах прилежащего ядра и префронтальной коры после сенсибилизации. Отмечается ремоделирование нейронных контактов и путей, известное как нейронная пластичность после длительного воздействия никотина [14].

Picciotto M и Kenny PJ (2021) в исследовании на мышах демонстрируют, что никотин действует в мозге через нейрональные никотиновые ацетилхолиновые рецепторы (nAChR). Эти рецепторы являются аллостерически регулируемыми лиганд-зависимыми ионными каналами, состоящими из 5-и трансмембранных субъединиц. Были клонированы 6 α-субъединиц млекопитающих (α2-α7) и 3 β-субъединицы (β2-β4). Преобладающими подтипами nAChR в мозге млекопитающих являются те, которые содержат субъединицы α4 и β2 (обозначаемые как nAChR α4β2*). Подтипы nAChR α4β2* опосредуют многие формы поведения, связанные с никотиновой зависимостью, и становятся основными целями для одобренных средств для прекращения курения. Установлено, что у людей аллельная вариация в кластере генов субъединицы α5/α3/β4 nAChR, расположенном в хромосомном регионе 15q25, значительно повышает риск развития табачной зависимости. Например, среди лиц европейского происхождения распространен однонуклеотидный полиморфизм (SNP) в C HRNA5 (rs16969968). У пациентов, несущих один аллель гена, риск формирования табачной зависимости увеличивается на 30%, а у тех, кто несет два аллеля — риск повышается более чем вдвое. Кроме того, та же генетическая изменчивость в CHRNA5 также является основным фактором риска развития рака легких и хронической обструктивной болезни легких у курильщиков. Помимо SNP rs16969968 в CHRNA5, существует повышенный риск табачной зависимости у лиц, имеющих SNP rs6495308, rs578776 или rs1051730 в CHRNA3 и rs1948 в CHRNB4) [15].

Под длительным воздействием никотина изменяется экспрессия генов, участвующих в формировании зависимости, а последовательность дезоксирибонуклеиновой кислоты остается той же. Эти изменения, вероятно, вызваны прямым связыванием никотина с nAChR в центральной нервной системе [16]. Зарубежные авторы показывают, что никотин увеличивает ацетилирование гистонов [17], снижает их репрессивное метилирование, индуцирует транскрипцию некодирующих рибонуклеиновых кислот (РНК) [18], широко регулирует метилирование дезоксирибонуклеиновой кислоты [19] в мозге.

За последние 15 лет ключевыми регуляторами экспрессии генов признаны различные виды РНК [16]. В исследовании Gould TJ (2023) показано, что никотин изменяет экспрессию микроРНК [20]. Hajiasgharzadeh K et al. (2023) представили полный обзор всех микроРНК, на которые влияет никотин [21]. Нарушение экспрессии микроРНК в свою очередь может приводить к изменениям в экспрессии генов, участвующих в формировании никотиновой зависимости [22].

Изменения, происходящие на фоне длительного потребления табака в структуре и функциях мозга, называют нейроадаптациями. Они нарушают работу мозга, а также приводят к переходу от контролируемого, эпизодического употребления веществ к хроническому злоупотреблению, которое трудно контролировать. Более того, эти изменения мозга сохраняются долгое время после того, как человек прекращает употреблять ПАВ. Они могут вызывать постоянную, периодическую тягу к веществу, что может привести к рецидиву [23].

Примерно 70% курящих людей хотят бросить. Согласно различным исследованиям, без посторонней помощи только 5% курильщиков воздерживаются от курения в течение 6 мес., в то время как медицинское лечение приводит к показателям воздержания от 19 до 47% за этот период [24]. Эффективными методами лечения признаны как медикаментозные, так и немедикаментозные методы [25].

К современным немедикаментозным методам отказа от курения относятся: мотивация отказа от курения, выработка саногенного мышления и когнитивно-поведенческая терапия, т.к. часто основой желания начать употреблять никотин является эмоциональная проблема [26].

Не теряют актуальность медикаментозные методы борьбы с курением. Один из них — никотин-заместительная терапия (НЗТ). Резкое прекращение курения может вызвать симптомы отмены и сильную тягу, что усложняет процесс отказа от курения. Никотиновая абстиненция возникает, когда человек, курящий сигареты, резко прекращает их употребление. НЗТ предлагает контролируемый способ снижения никотиновой зависимости и постепенного управления этими эффектами. Использование НЗТ эффективно снижает тягу к курению сигарет, обеспечивая организм никотином с помощью более безопасного альтернативного метода. Никотин доступен в различных формах, включая пластыри, леденцы, ингаляторы, спреи и жевательную резинку. Эти альтернативы доставляют в организм контролируемую дозу никотина, схожую с количеством, получаемым из сигарет ⁵.

С 2006г продолжает активно использоваться препарат Варениклин, который имеет такую же эффективность, как и НЗТ. Благодаря свойствам частичного агониста применение Варениклина сопряжено с более низким риском развития отмены по сравнению с другими препаратами, назначаемыми для отказа от курения ⁶.

Не меньшую эффективность продемонстрировал Цитизиниклин в рандомизированном клиническом исследовании, проведенном Courtney RJ et al. [27]. Цитизиниклин — это алкалоид растительного происхождения, который селективно связывается с никотиновыми ацетилхолиновыми рецепторами α4β2, опосредующими никотиновую зависимость [28].

В последнее время проводится исследование методов неинвазивной стимуляции мозга, таких как повторяющаяся транскраниальная магнитная стимуляция и транскраниальная стимуляция постоянным током. Эти методы уже опробованы для лечения других зависимостей, таких как алкоголизм, а также иных психиатрических заболеваний, например, депрессии или обсессивно-компульсивного расстройства. В 2020г Управление по контролю за продуктами и лекарствами выдало маркетинговое одобрение системам Brainway deep TMS в качестве средства для краткосрочного отказа от курения [29].

Неинвазивная стимуляция мозга может быть разнообразной по модальностям, а также по параметрам стимуляции и монтажу. В повторяющейся транскраниальной магнитной стимуляции магнитные поля индуцируют фокальные электрические токи косвенно и обеспечивают фокальную стимуляцию целевой области, чаще с высокой частотой (10 Гц) в префронтальную кору провокацией сигналом [30]. Усиленная дорсолатеральная активность префронтальной коры улучшает исполнительную функцию и когнитивный контроль, а также может увеличить выброс дофамина, что может уравновесить систему вознаграждения и помочь пациентам справиться с периодами отмены [31].

Остается неясным, можно ли сочетать эти методы с медикаментозным лечением резистентных курильщиков или это может быть альтернативой для пациентов, которые не переносят побочные эффекты лекарств. Также неизвестно, сохраняется ли продолжительность воздержания в течение длительного времени. Для ответа на эти вопросы необходимы полномасштабные рандомизированные контролируемые исследования с более длительным наблюдением [32][33].

Заключение

Проанализировав литературу, можно сделать вывод, что никотиновая зависимость по-прежнему остается актуальной проблемой в мире. Изобретение ЭСДН не стало безопасной альтернативной курения, а, наоборот, спровоцировало увеличение численности населения с зависимостью и снизило средний возраст начала потребления никотина.

Особое внимание в проанализированных исследованиях уделяется роли эпигенетической регуляции, нейрональной пластичности и влиянию никотина на микроРНК. Также нами освещена тема нейроадаптации в головном мозге, которая приводит к формированию хронического и практически неконтролируемого употребления никотина. Эта тема открывает новые перспективы для разработки методов терапии, таких как неинвазивная стимуляция мозга, которые требуют дальнейших рандомизированных исследований для оценки их долгосрочной эффективности.

Таким образом, актуальными направлениями остаются совершенствование методов отказа от курения, разработка новых подходов с учетом нейробиологических механизмов зависимости и интеграция инновационных технологий в терапевтическую практику.