Синдром цитолиза в практике врача первичного звена

Введение

Термин "функциональные печеночные пробы", обычно используемый в отношении определения в крови уровня аминотрансфераз, щелочной фосфатазы (ЩФ), гамма-глутамилтранспептидазы (ГГТП), билирубина и альбумина, не вполне корректен с точки зрения нормальной физиологии, поскольку только билирубин и альбумин отображают функциональное состояние — синтетическую функцию печени [1]. В то же время повышение содержания аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрасферазы (АСТ) отражает именно нарушение гепатоцеллюлярной целостности, а высокий уровень ЩФ и ГГТП — наличие холестаза. Кроме того, функциональное состояние печени определяется ее способностью продуцировать факторы свертывания крови (I, II, V, VII, IX, X, XI и XIII, протеин C, протеин S и антитромбин) [2], однако оценка их синтеза не включена в понятие "функциональные печеночные пробы". В наиболее широко распространенных шкалах для прогнозирования риска смерти у пациентов с циррозом печени, таких как шкала Child-Pugh и шкала MELD (Model For End-Stage Liver Disease — модель терминальной стадии заболевания печени), вовсе не включена оценка маркеров цитолиза и холестаза (АСТ, АЛТ, ЩФ и ГГТП) для прогнозирования летального исхода, а используются именно маркеры, отражающие синтетическую функцию, такие как билирубин, альбумин, а также международное нормализованное отношение и протромбиновое время, напрямую зависящие от кроветворной функции печени.

Цель исследования — изучить наиболее значимые причины возникновения повышенного уровня аминотрансфераз в периферической крови для создания краткого практического руководства, ориентированного на врачей первичного звена.

Методология исследования

Проведен анализ научной литературы при помощи поисковой системы PubMed и научной электронной библиотеки eLIBRARY.RU с использованием ключевых слов: "синдром цитолиза", "аминотрансферазы", "гипертранфераземия", "по- вышение аланинаминотрансферазы", "повышение аспартатаминотрансферазы". На основе поиска литературы проанализированы и систематизированы данные о наиболее часто встречающихся причинах синдрома цитолиза (СЦ) в клинической практике и представлен пошаговый алгоритм диагностического поиска.

Результаты и обсуждение

СЦ — лабораторный синдром, который характеризуется повышением активности АЛТ, АСТ, лактатдегидрогеназы (изоферменты лактатдегидрогеназы 4 и лактатдегидрогеназы 5), специфических печеночных ферментов (сорбитдегидрогеназы, альдолазы, орнитин-карбамилтрансферазы), митохондриальных ферментов (глутаматдегидрогеназы, сукцинатдегидрогеназы), а также билирубина (главным образом за счет повышения прямой фракции) [3][4]. Безусловно, в практике врачей первичного звена при оценке СЦ ключевая роль отводится АЛТ и АСТ. При этом в случае выявления повышенных показателей аминотрансфераз с целью выбора последующего диагностического алгоритма в спектр лабораторного обследования пациенту в обязательном порядке необходимо включить и определение маркеров холестаза (ЩФ, ГГТП, уровень холестерина). По данным систематического обзора, распространенность СЦ среди взрослого населения планеты достигает 10-20% [5].

Уровень аминотрансфераз в периферической крови измеряют количественно, интерпретируя результаты в изменениях кратности полученных результатов к референсным значениям. В среднем верхняя граница нормы (ВГН) в сыворотке крови у взрослых здоровых пациентов для АЛТ и АСТ (в зависимости от используемых лабораторией тест-систем) составляет до 40 ед/л. Увеличение показателей аминотрансфераз до 5 ВГН интерпретируется как умеренный СЦ (клинико-биохимическая активность-1), увеличение от 5 до 10 ВГН — выраженный цитолиз (клинико-биохимическая активность-2), превышение 10 ВГН следует трактовать как высокий цитолиз (клинико-биохимическая активность-3) [3][6][7]. Данная классификация СЦ имеет клиническую значимость для определения тактики ведения пациента, динамической оценки состояния и эффективности терапии.

АЛТ и АСТ являются ферментами, участвующими в углеводно-белковом обмене, и локализованы исключительно внутри клеток. АЛТ — это фермент, основная доля которого сосредоточена именно в гепатоцитах, где он вовлечен в образовании глутамата и пирувата, участвующих в процессе выработки энергии. Более низкие концентрации АЛТ наблюдаются в сердечной мышце, почках и мышечной ткани. Таким образом, его повышение больше специфично для гепатоцеллюлярного повреждения [8]. АСТ — фермент, участвующий в метаболизме аминокислот и, подобно АЛТ, содержащийся в печени. Однако, в отличие от АЛТ, АСТ в большей концентрации присутствует в скелетных мышцах, сердечной мышце, почках и головном мозге [9].

Важно также ориентироваться и во внутриклеточной локализации ферментов. АЛТ локализуется исключительно в цитоплазме клеток, и появление его в сыворотке крови свидетельствует о повреждении клеточной стенки, в то время как бόльшая часть АСТ находится в митохондриях и в меньшей степени в цитоплазме, а ее избыточное выявление в сыворотке крови говорит о разрушении клеточных органелл, в первую очередь, митохондрий [10].

Очевидно, что при выявлении СЦ у пациента с жалобами со стороны органов гепатобилиарной зоны, врачу-клиницисту необходимо проводить дифференциальную диагностику среди заболеваний, сопровождающихся нарушением целостности гепатоцитов. В ситуациях, когда обнаружение СЦ является случайной находкой, перед врачом ставится более глобальная задача проведения дифференциального поиска причины гипертрансфераземии с применением пошагового алгоритма диагностики.

На первом этапе важно исключить внепеченочные причины. При опросе пациента важен подробный сбор жалоб с их детализацией. В ситуациях, когда патологический процесс может быть локализован вне паренхимы печени, сбор жалоб должен быть систематизирован по органам и системам с учетом физиологического расположения ферментов в организме. Необходимо уточнение жалоб со стороны скелетной мускулатуры (боль, судороги, локальное повышение температуры/гиперемия кожи над мышечной тканью), мочевыводящих путей (коликоподобные боли в поясничной области, примесь крови в моче, нарушение функции мочевыделения, включая. олигурию/анурию), боли в области сердца, в т.ч. эквиваленты ангинозного приступа (одышка, ощущение тяжести/жжения за грудиной) и т.д. При необходимости пациент направляется на консультацию к узким специалистам.

Для исключения транзиторного эпизода повышения аминотрансфераз необходимо также уточнить информацию о предшествующих физических нагрузках накануне сдачи крови. В исследовании Pettersson J, et al. изучено влияние физической нагрузки на повышение уровня аминотрансфераз у здоровых мужчин. Исследование показало, что умеренные и интенсивные упражнения, в т.ч. занятия тяжелой атлетикой, могут приводить к повышению уровня АЛТ до 50-200 ед/л и АСТ до 100-1000 ед/л как минимум на 7 дней, а у части лиц с СЦ повышенные уровни сохранялись и через 10-12 дней при контрольном взятии крови [11][12]. В случае подозрения на транзиторную гипертрансфераземию, связанную с физической активностью, следует либо проводить комплексную оценку уровня креатинфосфокиназы и миоглобина, либо оценку АЛТ и АСТ в динамике как минимум через 14 дней после прекращения занятий спортом, что позволит избежать ошибочной интерпретации биохимического анализа крови.

При сборе анамнеза жизни уточняется наследственный анамнез, сведения о приеме лекарственных препаратов в прошлом и на период обследования, в т.ч. биологически активных добавок и спортивного питания, а также употребление алкоголя и его суррогатов, наркотических веществ или иных веществ, потенциально обладающих гепатотоксичностью. Немаловажными являются сведения о ранее диагностированных заболеваниях печени и сопутствующей аутоиммунной патологии.

На втором этапе при отсутствии внепеченочных причин СЦ необходимо проведение дифференциальной диагностики среди наиболее часто встречаемых заболеваний печени (таблица 1). Для пациента с патологией гепатобилиарного тракта может быть характерно наличие болевого синдрома в правом подреберье, изменение окраски кожного покрова (при развитии желтухи), увеличение печени в размерах при перкуссии и пальпации ее нижнего края. В случае синдрома холестаза возможно появление кожного зуда со следами расчесов на коже; на стадии цирроза печени — увеличение живота в объеме за счет асцитической жидкости, эпизоды рвоты с примесью крови, наличие крови на туалетной бумаге после дефекации как признак кровотечения из расширенных венозных сетей порто-кавальных и кава-кавальных анастомозов.

На данном этапе до получения результатов диагностического минимума с обязательным исследованием маркеров вирусных гепатитов, абдоминального ультразвукового исследования и альтернативных этиологических факторов [13] врачу оправданно установить предварительный диагноз по международной классификации болезней 10-го пересмотра (МКБ-10) ¹ с помощью кода "K76.9 — Болезнь печени неуточненная", что соответствует коду "DB9Z — Болезни печени, неуточненные" в новой классификации (МКБ-11) ² с указанием на наличие СЦ и степени клинико-биохимической активности.

Вирусные гепатиты В и С, как правило, вызывают хронические инфекции, приводя к незначительному повышению уровня аминотрансфераз [14]. Для исключения вирусного поражения печени всем пациентам с СЦ рекомендуется назначение скрининговых маркеров вирусного поражения печени (HBsAg, anti-HCV), при этом следует учитывать вероятность ложноотрицательных результатов, что обусловливает целесообразность определение маркеров репликации (HBеAg, HCVcAg), а при необходимости проведение полимеразной цепной реакции для определения дезоксерибонуклеиновой кислоты и рибонуклеиновой кислоты вирусов в крови. Важно помнить, что на стадии гепатита активность АЛТ, как правило, выше активности АСТ, при прогрессировании заболевания до цирроза печени это соотношение может меняться, а в ряде случаев сопровождаться нормализацией уровня аминотрансфераз, что объясняется уже состоявшимся разрушением гепатоцитов и выходом аминотрансфераз в кровеносное русло ранее [15]. Помимо прочего, о формировании цирроза печени могут свидетельствовать уменьшение числа тромбоцитов, снижение концентрации сывороточного альбумина, повышение уровня γ-глобулинов, удлинение протромбинового времени или увеличение международного нормализованного отношения [16].

Среди женщин молодого возраста, особенно при наличии сопутствующих аутоиммунных заболеваний, необходимо исключение аутоиммунного гепатита, при котором выраженность СЦ зависит от степени вовлеченности в воспаление паренхимы печени. Острое повышение уровня аминотрансфераз может быть умеренным или тяжелым, и, как правило, имеет тенденцию к постепенному снижению по мере хронизации патологического процесса и/или формирования цирроза печени [14]. Опубликованы данные, свидетельствующие, что пациенты с выраженным СЦ имеют более благоприятный прогноз по сравнению с пациентами с умеренным повышением уровня аминотрансфераз [17]. Скрининг аутоиммунного поражения печени включает определения титра антинуклеарных антител (ANA), антител к гладкой мускулатуре (ASMA), антител к микросомам печени и почек (anti-LKM), антимитохондриальных антител (AMA), в т.ч. 2 типа, уровня γ-глобулинов, что позволяет исключить аутоиммунный гепатит, а при повышении уровня маркеров холестаза в периферической крови — первичный билиарный холангит [18].

При хроническом употреблении алкоголя следует исключить алкогольную болезнь печени. Как правило, у данный когорты пациентов отмечается преобладание повышения уровня АСТ над АЛТ. Это объясняется тем, что алкоголь является митохондриальным токсином, приводящим к повреждению мембран этих органелл, и, как следствие, утрате способности метаболизировать триглицериды. Кроме того, этанол растворяет мембраны гепатоцитов [19-23]. Эти патологические изменения приводят к запуску каскада морфологических изменений в паренхиме печени (стеатоз, алкогольный стеатогепатит, фиброз и цирроз печени с риском формирования гепатоцеллюлярной карциномы) [19, 24]. В качестве дополнительных маркеров, указывающих на хроническое употребление алкоголя, можно отнести увеличение среднего корпускулярного объема эритроцитов (MCV), изолированное повышение ГГТП, уровня углевод-дефицитного (десахарированного) трансферрина, мочевой кислоты и выявление этилглюкуронида в моче. Важным диагностическим инструментом при курации пациентов с подозрением на алкогольное поражение печени являются валидированные опросники CAGE (C — cut down (сократить), A — annoyed (раздраженный), G — guilty (виноватый), E — eye-opener (глоток спиртного)) и AUDIT (Alcohol Use Disorderers Identification Test, тест на выявление расстройств, связанных с употреблением алкоголя) [19].

Лекарственно-индуцированное поражение печени может быть вызвано широким спектром лекарственных препаратов (таблица 2), в т.ч. растительные добавки и спортивное питание. Тщательный сбор лекарственного анамнеза имеет решающее значение у пациентов с СЦ, особенно при изолированном повышении АЛТ. Среди факторов риска лекарственного поражения печени выделяют женский пол, пожилой возраст и повышенный индекс массы тела, беременность, сахарный диабет (СД), заболевание печени и почек, курение, употребление алкоголя в период приема лекарственных препаратов и полипрагмазию [25-29]. Следует отметить, что на амбулаторном приеме врачи часто наблюдают СЦ на фоне гиполипидемической терапии. Согласно действующим клиническим рекомендациям по нарушению липидного обмена [30], повышение уровня АЛТ ≥3 ВГН на фоне терапии статинами требует прекращения их приема на 4-6 нед. с последующим повторным контролем показателей липидного профиля.

Наследственный гемохроматоз — это аутосомно-рецессивное заболевание, приводящее к перегрузке организма железом, что клинически проявляется немотивированной слабостью, повышенной утомляемостью, сонливостью и повышением уровня аминотрансфераз (АЛТ >АСТ) [31]. При общем осмотре отмечают участки пигментации кожного покрова бурого цвета, обусловленные отложением гемосидерина в коже. При лабораторном исследовании выявляют повышение концентрации сывороточного железа и ферритина, а в некоторых случаях — глюкозы плазмы крови как маркера нарушения углеводного обмена. Диагноз должен обязательно дополняться генетическим тестированием. Наиболее распространенными мутациями являются C282Y и H63D в гене HFE, кодирующем белок гепсидин [32].

Болезнь Вильсона-Коновалова является еще одним наследственным заболеванием с аутосомно-рецессивным типом наследования, обусловленным нарушением обмена меди, в результате чего происходит снижение экскреции с желчью меди и избыточным накоплением ее в гепатоцитах. Перегрузка печеночных клеток медью приводит к повреждению их клеточных мембран с формированием острого или хронического гепатита, что способствует выходу меди в кровеносное русло и отложению ее в других органах и тканях [28][33], в первую очередь, в головном мозге с присоединением соответствующей неврологической симптоматики [28]. В качестве диагностических критериев болезни Вильсона-Коновалова используют: низкий уровень церулоплазмина (<20 мг/дл), увеличение 24-часовой экскреции меди с мочой (>80 мкг/сут.), концентрация меди в ткани печени >200 мкг/г сухой массы, наличие роговичного "медного" кольца Кайзера-Флейшера (зеленовато-коричневые пигментные кольца на периферии радужной оболочки глаз при осмотре в щелевой лампе) [34-36].

При недостаточности синтезируемого печенью белка α1-антитрипсина и снижении его содержания в сыворотке крови <11 мкмоль/л происходит задержка гепатотоксичных полимеризованных молекул фермента в эндоплазматическом ретикулуме гепатоцитов [37][38]. Дефицит α1-антитрипсина также относится к группе генетически-детерминированных заболеваний, поражающих наряду с печенью, паренхиму легких и сосуды.

Целиакия — аутоиммунное заболевание, характеризующееся непереносимостью белка злаков глютена, которое развивается у генетически предрасположенных лиц, клинически характеризуется синдромом мальабсорбции, гистологически — наличием атрофии ворсинок тонкой кишки и увеличением количества интраэпителиальных лимфоцитов в слизистой оболочке. В исследовании Bardella MT, et al. среди 158 взрослых пациентов с диагностированной целиакией у 42% обнаружено умеренное повышение уровня аминотрансфераз. При дальнейшем наблюдении в течение года на фоне соблюдения аглютеновой диеты в 95% случаев отмечалась нормализация уровня аминотрансфераз [14][39]. В другом исследовании в результате проведенного серологического скрининга на целиакию в когорте лиц с хроническим СЦ (n=140) антитела к глиадину IgA и/или эндомизию IgA обнаружены у 13 (n=9,3%) больных, а при последующей оценке биоптатов слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки диагноз целиакии подтвержден у 12 из 13 серопозитивных пациентов [40]. Полученные результаты позволяют полагать, что скрининг на целиакию может быть важным инструментом в клинической практике среди пациентов с хронической необъяснимой гипертрансфераземией.

В качестве диагноза исключения при СЦ следует также рассмотреть неалкогольную жировую болезнь печени, имеющую сходную с алкогольным поражением гистологическую картину, но возникающую при отсутствии злоупотребления алкоголем или других возможных причин развития патологии печени [41]. Уровни АСТ и АЛТ при стеатозе печени могут быть нормальными, но, как правило, умеренно повышены при неалкогольном стеатогепатите (АЛТ >АСТ), причем активность трансаминаз в сыворотке крови обычно не превышает ВГН более чем в 4-5 раз, а активность АЛТ преобладает над АСТ [22][23][41][42].

Ранее неалкогольная жировая болезнь печени рассматривалась только в качестве диагноза исключения, однако, благодаря исследованиям последних лет, появилось понимание о возможности сочетанного генеза стеатоза и стеатогепатита у одного пациента [43][44], что побудило международное медицинское сообщество к рассмотрению и принятию новой номенклатуры жировой болезни печени (steatotic liver disease). Для стеатоза печени любой этиологии предложено использовать "зонтичный" термин — стеатозная (жировая) болезнь печени (СБП), которая подразделяется на 5 групп: метаболически-ассоциированную жировую болезнь печени; СБП, ассоциированную с нарушением метаболизма и чрезмерным употреблением алкоголя; алкогольную болезнь печени; СБП другой установленной этиологии; криптогенную СБП [44][45].

Большое внимание уделяется кардиометаболическим факторам, позволяющим выставить диагноз метаболически-ассоциированной жировой болезни печени [44]:

— индекс массы тела >25 кг/м² (европеоиды) или 23 кг/м² (азиаты), или окружность талии >94 см (муж.), >80 см (жен.), или другие этнические эквивалентные показатели;

— уровень глюкозы натощак >5,6 ммоль/л, или постпрандиальной глюкозы >7,8 ммоль/л, или гликированного гемоглобина >5,7%, или наличие СД 2 типа, или лечение СД 2 типа;

— артериальное давление ≥130/85 мм рт.ст. или гипотензивное лекарственное лечение;

— уровень триглицеридов в плазме ≥1,70 ммоль/л или липидснижающее лечение;

— уровень холестерина липопротеинов высокой плотности в плазме <1,0 ммоль/л (муж.) и <1,3 ммоль/л (жен.) или липидснижающее лечение.

Особого внимания заслуживает выявление СЦ в период беременности. В проспективном когортном исследовании (n=5 685) здоровых молодых женщин, у которых выявлен СЦ на сроке 9-13 нед. беременности, в последующем диагностированы гестационная гипертензия (2,8%, n=160) или преэклампсия (4,3%, n=244) [46]. В исследовании Leng J, et al. (n=17 359) повышенный уровень АЛТ в I триместре беременности ассоциировался с высоким риском формирования гестационного СД, особенно среди беременных с избыточной массой тела или ожирением [47]. Таким образом, результаты этих исследований позволяют по-новому взглянуть на роль печени в патогенезе некоторых гестационных осложнений, что диктует необходимость более внимательного наблюдения за беременными с СЦ врачами первичного звена совместно с акушерами-гинекологами. Кроме того, не следует забывать о возможном сочетании СЦ и холестаза, что требует исключения таких состояний, как внутрипеченочный холестаз беременных, острая жировая дистрофия печени и НЕLLР-синдром (Н — hemolysis (гемолиз), ЕL — еlеvated liver enzymes (повышение активности ферментов печени), LP — lоw level рlаtelet (тромбоцитопения)). После выявления причины СЦ пациенту в необходимом объеме должна быть обеспечена помощь на основании действующих клинических рекомендаций и стандартов оказания медицинской помощи согласно той или иной нозологической единицы.

Заключение

СЦ является распространенным лабораторным синдромом в клинической практике. Учитывая, что АСТ и АЛТ не обладают строгой специфичностью в качестве маркеров повреждения печени, врачи первичного звена должны рассматривать все возможные причины повышения аминотрансфераз, применив пошаговый алгоритм с целью исключения ошибки диагностического поиска и своевременного назначения пациенту эффективной фармакотерапии.