Антибиотик-ассоциированная диарея. Практические вопросы диагностики и лечения у пациентов пожилого и старческого возраста

Введение

Широкое и неконтролируемое использование антибактериальных препаратов как в условиях стационара, так и в амбулаторной практике, негативно влияет на микробиоту кишечника. Для достижения быстрого эффекта от терапии врачи любого профиля всё чаще назначают антибактериальные препараты широкого спектра действия, вследствие чего происходит подавление роста облигатной кишечной микробиоты, сопровождающееся прогрессирующим размножением и ростом патогенной флоры, что приводит к снижению колонизационной резистентности. На этом фоне происходят колонизация и размножение в кишечнике токсигенного штамма Clostridiоides difficile (C. difficile), продуцирующего и выделяющего экзотоксины, энтеро- и цитотоксическое действие которых вызывает повреждение колоноцитов, усиление секреции жидкости в просвет кишечника и развитие воспаления слизистой оболочки толстой кишки ¹.

Антибиотик-ассоциированная диарея (ААД) представляет собой наличие ≥3 эпизодов неоформленного стула в течение ≥2 последовательных дней, развившихся на фоне или в течение 2-х мес. после применения антибактериальных препаратов [1].

По данным исследований, высокая частота развития ААД выявлена при применении цефалоспоринов, особенно препаратов 2-го и 3-го поколений. Так, частота развития ААД при применении цефиксима составляет 15-20%. Пенициллин и макролиды вызывают ААД реже, однако частота ААД при приеме амоксициллина с клавуланатом составляет 10-25%, ампициллина — 5-10% [1][2]. Реализация патологического процесса в кишечнике зависит от вида препарата, дозы и длительности его применения и зачастую обусловлена усилением моторики, воздействием на мотилиновые рецепторы, частичным всасыванием препарата, приводящим к развитию гиперосмолярной диареи и прямым токсическим действием антибиотика на слизистую оболочку кишки [2-5].

В общей популяции населения появление симптомов ААД встречается у 5-30% лиц, получающих антибактериальные препараты. Обращает внимание закономерность: повышение риска развития ААД связано с увеличением возраста пациента. Так, например, среди пациентов >65 лет, принимавших антибактериальные препараты широкого спектра действия, в 80% случаев развивалась идиопатическая ААД [1]. Термин "идиопатическая" подчеркивает, что в большинстве случаев не удается выявить возбудителя, вызывающего развитие заболевания. В качестве возможных этиологических факторов рассматриваются C. perfrigens, бактерии рода Salmonella, стафилококк, протей, энтерококк, а также дрожжевые грибы. Риск развития ААД инфекционной природы составляет от 10 до 20% [1][6].

По данным литературы, в 20% случаев из фекалий больных с ААД выделяется C. difficile [1]. Бессимптомное носительство C. difficile у здоровых лиц в разных странах составляет от 1 до 3%. В Японии данный показатель выше — 15%, однако в исследовании не учитывается информация о взаимосвязи с предшествующим употреблением антибактериальных препаратов [7-9]. По разным данным, бессимптомное носительство C. difficile среди взрослых лиц, находящихся в стационаре, может достигать 50%. Носителями токсигенных штаммов C. difficile могут быть до 57% пожилых людей в домах престарелых. Следует учитывать, что пожилой возраст является доказанным фактором риска развития ААД, обусловленной C. difficile [2][3].

C. difficile-ассоциированная инфекция (клостридиальная инфекция) –заболевание, развивающееся при нарушении кишечного микробиома с избыточной колонизацией C. difficile, токсины которой вызывают воспаление и повреждение толстой кишки.

Выделяют лёгкую, среднетяжелую и тяжелую формы клостридиальной инфекции: лёгкая форма заболевания характеризуется диареей и незначительной болью в животе. Следует учитывать, что даже при развитии лёгкой формы у пациента с сопутствующей патологией, особенно в послеоперационном периоде, клостридиальная инфекция может значительно ухудшить состояние и прогноз течения заболевания. Возможны нарушение водно-электролитного баланса, обезвоживание, вплоть до развития судорог. Среднетяжёлая форма характеризуется развитием диареи, повышением температуры тела до 38 °С. Тяжёлая форма клостридиальной инфекции, помимо диареи, проявляется болями в животе спастического характера, развитием лихорадки вплоть до гектических значений, лейкоцитоза, гипоальбуминемии. Отсутствие диареи у данной группы больных может свидетельствовать о развитии молниеносной формы клостридиальной инфекции. Важно помнить, что при увеличении уровня в крови лейкоцитов >15×10⁹ кл/л, повышении уровня креатинина в сыворотке крови >115 мкмоль/л, подъёме температуры тела свыше 38,8 °C и снижении уровня альбумина <25 г/л пациенты должны получать лечение в условиях отделения интенсивной терапии [2][9][10].

Ведущими факторами патогенности C. difficile являются экзотоксины А (TcdA), В (TcdB) и бинарный токсин. TcdA и TcdB — энтеротоксины, действующие на энтероциты кишечника, нарушающие актиновый цитоскелет, что приводит к воспалению и некрозу слизистой оболочки, потере плотных контактов между клетками и увеличению эпителиальной проницаемости. Бинарный токсин C. difficile риботипа NAP1/BI/027 образует на мембране энтероцита комплекс, который проникает в цитоплазму, нарушает функционирование клетки посредством дезорганизации цитоскелета и ведёт к её гибели, а также усиливает адгезию и колонизацию C. difficile. При отсутствии рациональной антибактериальной терапии, направленной на эрадикацию токсигенных штаммов C. difficile, клостридиальная инфекция может прогрессировать и вызывать обширные воспалительные изменения в стенке толстой кишки, характеризующиеся поверхностным некрозом слизистой оболочки с образованием "псевдомембран" (экссудативных бляшек), что в некоторых случаях может сопровождаться развитием токсического мегаколона, перфорацией стенки кишки, сепсисом. Клиническая картина псевдомембранозного колита (ПМК): выраженный диарейный синдром с гематохезией, абдоминальная боль, фебрильная лихорадка, интоксикационный синдром, гипотензия [11][12].

Факторами риска развития ПМК являются: возраст >65 лет (риск тяжелого течения), пребывание в стационаре, увеличение длительности антибактериальной терапии, повторные курсы антибактериальной терапии, комбинация нескольких антибактериальных препаратов, использование антибиотиков, выводящихся с желчью [13][14].

Диагноз клостридиальной инфекции основывается на анамнезе (недавнее применение антибиотиков), клинической картине (диарея) и результатах лабораторного микробиологического исследования. Для лабораторной диагностики C. difficile используют бактериологический, серологический, молекулярно-генетический методы. "Золотым стандартом" диагностики является выделение чистой культуры возбудителя и определение её цитотоксичности на культуре клеток. При положительном результате серологического исследования просветных фекалий на наличие токсинов А/В, дальнейшее исследование направлено на выделение C. difficile и определение её чувствительности к антибактериальным препаратам. Для дифференциальной диагностики ПМК необходимо эндоскопическое исследование.

Ключевую роль в лечении клостридиальной инфекции занимает отмена принимаемых антибактериальных препаратов системного действия, связанных с развитием клинических симптомов, если это не противоречит лечению других заболеваний и состояний. Пациенты с лёгкой диареей, нормальным уровнем лейкоцитов и креатинина, у которых отсутствуют факторы риска тяжёлого/осложнённого течения заболевания, могут находиться под наблюдением в течение нескольких дней для оценки необходимости назначения дополнительного лечения, помимо отмены антибактериальной терапии. Эмпирическое назначение лечения клостридиальной инфекции возможно в случае характерной клинической картины, но отрицательного результата первичного лабораторного тестирования и зависит от тяжести течения заболевания, возможности лабораторной диагностики и факторов риска тяжёлого/осложнённого течения. Согласно действующим клиническим рекомендациям, пациентам с первым эпизодом энтероколита, вызванного C. difficile, лёгкой степени тяжести и иммунокомпрометированным пациентам в качестве препарата первой линии рекомендован ванкомицин в дозе 125 мг перорально 4 раза/день в течение 10 дней. Назначение метронидазола (500 мг 3 раза/день перорально в течение 10-14 дней) рекомендовано пациентам с первым эпизодом C. difficile-ассоциированным энтероколитом лёгкой степени тяжести при отсутствии возможности назначить ванкомицин в качестве препарата первой линии лечения¹. Ухудшение состояния пациента с возникновением гипотонии, фебрильной лихорадки, задержки стула, выраженным вздутием живота, изменением сознания, высоким лейкоцитозом или лейкопенией, развитием синдрома полиорганной недостаточности требует перевода в отделение интенсивной терапии для дальнейшего лечения. Вместе с тем использование антибактериальных препаратов, неактивных против C. difficile, нецелесообразно и ведёт к ухудшению клинической картины, а также связано с высоким риском развития рецидива клостридиальной инфекции [12-14].

В СЗГМУ им. И. И. Мечникова проведено исследование "Оценка терапевтической, клинической и микробиологической эффективности биологически активной добавки к пище Бактимунал^® при назначении пациентам пожилого и старческого возраста с диагнозом антибиотик-ассоциированная диарея" (протокол заседания локально-этического комитета № 10 от 22.11.2022).

Цель исследования: оценить эффективность метабиотического комплекса Бактимунал^® (активные метаболиты Bacillus subtilis) в схемах лечения ААД у пациентов пожилого и старческого возраста.

Материал и методы

В исследовании приняли участие 42 пациента в возрасте от 65 до 90 лет (средний возраст пациентов составил 75,6±10,5 лет), находящихся в условиях многопрофильного стационара. Критерии включения: возраст пациента 65-90 лет, наличие диагноза ААД, подписанное информированное согласие. Критерии невключения: отсутствие согласия пациента на участие в исследовании, известная чувствительность к любым компонентам исследуемого продукта в данном исследовании. Пациенты были разделены на две группы: основную (n=27) и контрольную (n=15). Пациенты основной группы получали терапию метабиотическим комплексом Бактимунал^® (активные метаболиты Bacillus subtilis) по 1 капсуле 2 раза/день во время приема пищи в течение 28 дней дополнительно к терапии ванкомицином в дозе 125 мг 4 раза/день per os в течение 10 дней. Пациенты контрольной группы получали стандартную терапию ванкомицином в дозе 125 мг 4 раза/день per os в течение 10 дней и не получали дополнительно метабиотическую поддержку. У всех пациентов основной и контрольной групп в начале исследования оценивались клиническое состояние, выраженность гастроинтестинальных симптомов, частота и консистенция стула, данные лабораторных исследований (клинический и биохимический анализ крови, копрограмма, анализ кала на скрытую кровь, анализ кала на токсины клостридий А и В), проводилась оценка состояния микробиоценоза толстого кишечника методом "Колонофлор-16". Всем пациентам основной и контрольной групп через 28 дней от начала исследования проводилась оценка клинического состояния, гастроинтестинальных симптомов, частоты и консистенции стула по Бристольской шкале, и состояния микробиоценоза толстой кишки методом "Колонофлор-16".

Эффективность лечения с использованием метабиотического комплекса Бактимунал^® оценивали по следующим показателям: динамика субъективных клинических симптомов и диарейного синдрома (урежение частоты стула, нормализация консистенции стула), динамика микробиологических показателей кала.

Статистическая обработка данных выполнялась с использованием программы SPSS 17.0 (SPSS Inc., США).

Результаты

У пациентов основной и контрольной групп исходно преобладала легкая степень тяжести C. difficile-ассоциированной диареи с учащением стула до 4-6 раз в сутки (>80% пациентов), при этом учащение стула до ≥10 раз в сутки наблюдалось у 5 (11,9%) пациентов. У 18 (42,8%) пациентов проявлялась субфебрильная лихорадка, у 24 (57,1%) пациентов температура тела не превышала нормальных значений. Абдоминальный болевой синдром (схваткообразные боли в животе) отмечали 18 (42,8%) пациентов, гематохезии не отмечено, что может объясняться как стертой клинической картиной заболевания у пациентов старшей возрастной группы, так и легкой степенью тяжести течения заболевания у включенных в исследование пациентов. По данным копрологического исследования, у всех пациентов выявлено наличие слизи в кале, повышенное количество лейкоцитов в кале наблюдалось у 18 (42,8%) пациентов. Наличие токсинов А и В C. difficile выявлено у 18 (42,8%) пациентов. По результатам исследования методом "Колонофлор-16" у всех пациентов основной и контрольной групп выявлено снижение общего бактериального числа. У 33 (78,5%) пациентов отмечалось снижение Lactobacillus spp, у 42 (100%) пациентов — снижение числа Bifidobacterium spp. Повышение количества Escherichia coli отмечалось у 33 (78,5%) пациентов, Klebsiella pneumoniae обнаружена у 14 (33,3%), Candida spp. выявлена у 5 (11,9%), C. difficile обнаружены у 18 (42,8%) пациентов.

Количество Lactobacillus spp. ниже референсных значений в начале исследования выявлено у 21 (77,7%) пациентов основной группы. На фоне приема метабиотического комплекса Бактимунал^® в течение 28 дней при повторном исследовании кала снижение количества Lactobacillus spp. выявлено у 16 (62,9%) пациентов. У пациентов контрольной группы статистически значимого изменения количества Lactobacillus spp. не наблюдалось. Количество Lactobacillus spp. ниже референсных значений отмечалось у 13 (86,6%) пациентов в начале исследования и у 12 (80%) пациентов контрольной группы при повторном исследовании (значимость различий между группами p=0,006). Количество Bifidobacterium spp. в начале исследования было снижено у 27 (100%) пациентов основной группы. При повторном исследовании количество пациентов основной группы с показателями Bifidobacterium spp. ниже референсных значений составило 14 (51,8%), со значимостью различий между основной и контрольной группами p=0,006, учитывая, что в контрольной группе снижение количества Bifidobacterium spp. исходно и через 28 дней наблюдалось у 15 (100%) пациентов. Средняя частота стула до начала лечения у пациентов основной группы составила 5,08±0,07 раз/сут., после окончания приема метабиотического комплекса Бактимунал^® частота стула составила 1,43±0,04 раз/сут., (p=0,019), в то время, как у пациентов контрольной группы средняя частота стула составляла 5,0±0,05 раз/сут. в начале исследования и 2,25±0,57 раз/сут. на 28-й день наблюдения (p=0,02). Динамика микробиологических показателей кала и изменения частоты стула на 1-й и 28-й день наблюдения у пациентов основной и контрольной группы представлена в таблице 1.

Обсуждение

ААД является серьезной проблемой современной медицины: к развитию диарейного синдрома могут привести практически все группы антибактериальных препаратов. Следует учитывать, что пожилой и старческий возраст являются доказанным фактором риска развития ААД, в т.ч. обусловленной C. difficile. При этом своевременная постановка данного диагноза, особенно на ранних этапах развития, может вызывать затруднения ввиду слабовыраженной клинической симптоматики, снижения критики к динамике развития клинических проявлений у пациентов старшей возрастной группы, наличия значительного числа сопутствующих патологий разной степени декомпенсации, а также более поздних сроков обращения пациентов за медицинской помощью. Особенностью терапии пациентов пожилого и старческого возраста является необходимость лечить одновременно несколько нозологий у одного больного. При этом следует учитывать синергизм и антагонизм одновременно принимаемых лекарственных препаратов, а также их побочное действие [15].

Для профилактики нарушений состава кишечной микробиоты, сопровождающихся угнетением облигатных микроорганизмов и ростом токсигенных штаммов, следует учитывать необходимость своевременной про- и метабиотической поддержки на фоне антибактериальной терапии, что согласуется с данными нашего исследования, продемонстрировавшего хорошие клинические и микробиологические результаты при назначении метабиотического комплекса Бактимунал^® пациентам пожилого и старческого возраста в схемах лечения ААД. Назначение метабиотического комплекса Бактимунал^® по 1 капсуле 2 раза/день во время приема пищи в течение 28 дней приводило к гармонизации кишечного микробиотопа в виде увеличения представителей облигатной микрофлоры толстой кишки (Bifidobacterium spp. и Lactobacillus spp.) по сравнению с исходным уровнем (p=0,006) и сокращению времени нормализации консистенции и частоты стула, по сравнению с контрольной группой. Результаты метаанализа, проведенного в 2022 г. по данным 8 рандомизированных контролируемых исследований с участием 4691 пациента пожилого и старческого возраста, показали, что назначение пробиотических штаммов после лечения антибактериальными препаратами приводило к более низкому уровню распространенности ААД у пожилых людей [16]. Однако, по данным других исследований, следует учитывать, что иммунокомпрометированным пациентам (ослабленным, длительно пребывающим в условиях стационара, коморбидным, пациентам пожилого и старческого возраста, с наличием полиорганной недостаточности) не следует применять лечение препаратами, содержащими живые пробиотические штаммы из-за высокого риска септических осложнений ² [17-20]. Такой группе пациентов рекомендована метабиотическая поддержка на основе метаболитов пробиотических штаммов, не содержащих живые микроорганизмы, что требует дальнейшего изучения в отношении сроков назначения терапии и использования препаратов в условиях полиморбидности у пациентов пожилого и старческого возраста.

Заключение

Назначение метабиотического комплекса Бактимунал^® (активные метаболиты Bacillus subtilis) по 1 капсуле 2 раза/день во время приема пищи в течение 28 дней пациентам пожилого и старческого возраста продемонстрировало положительные результаты влияния на микробиоту кишечника в виде увеличения представителей облигатной микрофлоры, а также положительной динамики клинических проявлений в виде уменьшения количества дефекаций по сравнению с контрольной группой.

Благодарности. Коллективность авторов выражает благодарность ООО "Крафт Групп" за предоставление БАД Бактимунал^®.

Отношения и деятельность: все авторы заявляют об отсутствии потенциального конфликта интересов, требующего раскрытия в данной статье.