Многогранность аутоиммунной патологии в аспекте воспалительных заболеваний кишечника. Клинический случай

Введение

Внекишечные проявления при воспалительных заболеваниях кишечника: общие положения, эпидемиология

Европейская организация по изучению болезни Крона (БК) и язвенного колита (ЯК) (ECCO) определяет внекишечные проявления (ВКП) как воспалительные патологические состояния у пациента с воспалительным заболеванием кишечника (ВЗК), локализующиеся вне желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), патогенез которых либо зависит от экспансии/транслокации иммунных реакций, либо является независимым воспалительным событием, индуцированным ВЗК, либо имеет общую предрасположенность, определяемую факторами окружающей среды или наследственностью [1]. ВКП могут возникать как до, так и после установления диагноза ВЗК [2]. В 26% случаев ВКП появляются, в среднем, за 5 мес. до подтверждения диагноза ВЗК, в 74% случаев манифестация ВКП возникает после дебюта ВЗК (в среднем, через 92 мес.) [3].

Среди ВКП наиболее часто встречается патология опорно-двигательного аппарата (40%) в виде периферической или аксиальной артропатии [4], офтальмологическая патология (2-5%) в виде эписклерита, переднего увеита или иридоциклита [5], поражение кожных покровов (15%), включая гангренозную пиодермию, узловатую эритему и синдром Свита [4], а также гепатобилиарная дисфункция (50%), особенно часто в виде первичного склерозирующего холангита [6][7].

Вышеупомянутое определение ECCO предполагает более строгий подход к оценке ВКП, в связи с чем эпидемиологические показатели могут быть занижены и значительно варьировать. Согласно имеющимся данным, распространенность ВКП при ВЗК может варьировать от 6 до 47% [8]. По данным результатов последнего систематического обзора и метаанализа, включившего 52 исследования, встречаемость хотя бы одного ВКП в рамках суставного синдрома, офтальмологической патологии или дерматологических проявлений, составила 24%. При этом более высокая встречаемость ВКП определялась при БК по сравнению с ЯК — 35 и 27%, соответственно [9].

Еще одним фактором, ограничивающим оценку распространенности ВКП, является то, что у пациента с ВЗК может иметь место более, чем одно ВКП [2]. Результаты крупного когортного исследования, проведенного в Швейцарии, показали, что ВКП встречались у 29% пациентов с ВЗК, из них в течение всего периода наблюдения у 63% — 1 ВКП, у 26% — 2 ВКП, у 5% — 3 ВКП, у 2% — 4 ВКП, у 3% — 5 ВКП [3].

В Российской Федерации нет обобщённых сведений о распространенности ВКП при ВЗК. С февраля 2017 г. Северо-Западный центр лечения ВЗК при ФГБОУ ВО "СЗГМУ им. И. И. Мечникова" Минздрава России приступил к реализации проекта "Северо-Западный регистр пациентов с ВЗК" (далее — Регистр) [10]. По данным Регистра, ВКП отмечались в 43,5 и 23,2% случаев БК и ЯК, соответственно. При этом у 25% всех пациентов выявлялось более чем 1 ВКП. Скелетно-мышечные внекишечные симптомы отмечались в 29,2 и 18,4% случаев БК и ЯК, соответственно, являясь лидирующими в общей структуре ВКП при ВЗК [11].

На сегодняшний день гипотеза о возникновении ВКП является мультифакториальной и включает помимо генетической предрасположенности нарушения со стороны кишечного микробиома [12], повышение кишечной проницаемости и, как следствие, экспансию иммунного ответа в органы, клетки которых имеют схожие эпитопы с таковыми в слизистой оболочке ЖКТ [8].

В представленной популяции пациентов немаловажно понимание особенностей течения ВКП в связи с необходимостью своевременной диагностики последних и выбора наиболее правильной тактики. В то же время, ВКП могут рассматриваться как самостоятельные, независимые от ВЗК состояния, в связи с чем важно иметь настороженность в подходе к лечебно-диагностическим мероприятиям в отношении данных заболеваний.

Ниже представлен клинический случай пациента с ЯК и ВКП в виде анкилозирующего спондилита (АС), установленного до верификации диагноза ВЗК, а также в виде хронического идиопатического панкреатита, возникшего спустя несколько лет после дебюта ЯК. Подписанное пациентом информированное добровольное согласие на описание клинического случая было получено.

Клинический случай

Пациент, впервые в 2005 г. в возрасте 32 лет отметил неспецифический болевой синдром в поясничном отделе позвоночника с положительным эффектом на нестероидные противовоспалительные препараты, периодически возникающий на фоне полного благополучия, субфебрильную температуру тела. За медицинской помощью не обращался.

В 2015 г. в связи с нарастанием интенсивности болевого синдрома в поясничном отделе позвоночника с усилением во вторую половину ночи и ранние утренние часы, сопровождавшегося утренней скованностью и ограничением движений в шейном и поясничном отделах позвоночника, обратился в "Научно-исследовательский институт ревматологии им. В. А. Насоновой" для дообследования. По данным магнитно-резонансной (МР) томографии крестцово-подвздошных сочленений — двусторонний сакроилиит III стадии. Лабораторно выявлено повышение маркеров системного воспаления, положительный ген HLA-В27, ревматоидный фактор (РФ) — 24 МЕ/мл (референсное значение <20 МЕ/мл). Объективно определялось ограничение движений в шейном и поясничном отделах позвоночника; остальные суставы внешне не изменены, движения в полном объёме. Выполнен тест Шобера — 2,5 см (при норме не <5 см). Определены следующие параметры: экскурсия грудной клетки 3 см (при норме не <5 см), расстояние между медиальными лодыжками 107 см (при норме > 70 см), расстояние затылок-стена 7 см (при норме < 5 см), расстояние козелок-стена 16,5 см (при норме <15 см). Установлен диагноз "Анкилозирующий спондилит, HLA-В27-позитивный, поздняя стадия, активность высокая (BASDAI 5,0. ASDAS С-РБ 3,5), функциональный класс II". Инициирована терапия сульфасалазином 2 мг/сут., эторикоксибом 90 мг/сут. с незначительной динамикой в виде уменьшения болевого синдрома.

В 2022 г. в связи с нарастанием болевого синдрома воспалительного характера в поясничном и шейном отделах позвоночника, пациент повторно госпитализирован в "Научно-исследовательский институт ревматологии им. В. А. Насоновой" для дообследования и определения дальнейшей тактики. По данным лабораторного и инструментального обследования определялись высокие уровни острофазовых показателей, активный двусторонний сакроилиит III стадии, МР-признаки активных спондилитов всех поясничных позвонков и грубые синдесмофиты передних углов поясничных позвонков (L1-2, L5), рентгенологические признаки формирующихся анкилозов шейных позвонков (С1-3). С учетом отсутствия у пациента периферических проявлений АС принято решение об отмене сульфасалазина и инициации терапии таргетными иммуносупрессорами из класса ингибиторов JAK-киназ — упадацитиниб 15 мг/сут. На фоне терапии отмечена положительная динамика клинико-лабораторных данных в виде купирования болевого синдрома, уменьшения скорости оседания эритроцитов (с 74 до 10 мм/ч) и С-реактивного белка (с 20 до 5 мг/л).

В 2021 г. на фоне полного благополучия пациент отметил в течение длительного времени учащение стула до 5 раз/сут. 6-7 типа по Бристольской шкале, без патологических примесей, в связи с чем был госпитализирован в Московский областной "Научно-исследовательский клинический институт им. М. Ф. Владимирского" для дообследования. По данным видеоколоноскопии (ВКС) определялись множественные полипы толстой кишки, удалены 9 эпителиальных образований методом эндоскопической резекции диатермической петлей. Гистологически — тубулярные аденомы низкой степени дисплазии. На момент госпитализации лабораторных и эндоскопических данных за ВЗК не получено.

В апреле 2023 г. в связи с ухудшением состояния в виде учащения жидкого стула до 20 раз в сут. с примесью слизи и повышением температуры тела до 38 ^оС, был повторно госпитализирован для дообследования и определения дальнейшей тактики. Лабораторно обращали на себя внимание повышение острофазовых показателей (скорость оседания эритроцитов 25 мм/ч, С-реактивный белок 31 мг/л), фекального кальпротектина (нейтрофильного маркера интестинального воспаления) >1000 мкг/г. Объективно состояние удовлетворительное, сознание ясное; кожные покровы обычной окраски и влажности; гемодинамические параметры в пределах нормы (частота сердечных сокращений 88 уд./мин, артериальное давление 135/90 мм рт.ст.); тоны сердца приглушены, ясные; дыхание жесткое, без патологических дыхательных шумов; живот при поверхностной пальпации вздут, безболезненный; периферических отеков нет. По данным ВКС определялись гиперемия, отечность, контактная ранимость и смазанность сосудистого рисунка слизистой оболочки всех отделов толстой кишки. По результатам гистологического исследования биоптатов слизистой оболочки толстой кишки выявлены участки с умеренной лимфоплазмоцитарной инфильтрацией собственной пластинки с примесью эозинофилов, немногочисленных нейтрофилов, единичные крипт-абсцессы. С учетом соответствующих клинико-анамнестических, лабораторных, эндоскопических данных установлен диагноз "Язвенный колит, острое течение, тотальное поражение, среднетяжелая атака (индекс Мейо 9 баллов)". Инициирована терапия месалазином в дозе 4 г/сут. (перорально в комбинации с ректальной формой), а также принято решение об увеличении дозы упадацитиниба до 30 мг/сут. На фоне проводимой терапии отмечалась положительная динамика в виде уменьшения частоты стула без патологических примесей. По данным ВКС (09.2023) определялась эндоскопическая картина ремиссии ЯК. Следует указать, что проводимая терапия упадацитинибом в дозе 30 мг/сут. в течение последующих нескольких мес. позволила полностью контролировать течение АС и добиться клинико-эндоскопической ремиссии ЯК.

Однако позже было отмечено появление признаков поражения поджелудочной железы. Так, впервые в апреле 2023 г. выполнена мультиспиральная компьютерная томография органов брюшной полости (ОБП), по данным которой определялась картина хронического кальцифицирующего панкреатита. Специфических для аутоиммунного панкреатита КТ-признаков в виде отсроченного контрастного усиления в виде "ободка" не определялось. Кроме того, в качестве находки были выявлены лабораторные признаки экзокринной недостаточности поджелудочной железы в виде снижения уровня фекальной эластазы до 34 мкг/г, что в дальнейшем неоднократно подтверждалось при отсутствии каких-либо клинических симптомов и других лабораторных данных. В результатах лабораторных анализов обращало на себя внимание повышение уровня общего холестерина до 7,4 ммоль/л, уровень триглицеридов был в пределах целевых значений — 1,6 ммоль/л; уровень общего кальция — 2,2 ммоль/л; уровни IgG, IgM, IgA, антинуклеарных антител в пределах референсных значений. IgG4 не определялся. Анамнестически и на момент обращения употребление алкоголя, курение отрицает. Наследственный анамнез пациента не отягощен; генетические лабораторные тесты характерные для наследственного панкреатита не проводились.

В январе 2024 г. в связи с появлением эпизодов приступообразного интенсивного болевого синдрома в эпигастрии опоясывающего характера, пациенту назначалась терапия ингибиторами протонной помпы, ферментными препаратами (микросферы по 140 000 ЕД/сут.), спазмолитиками, а также неоднократно выполнялось ультразвуковое исследование ОБП, по результатам которого в динамике определялись диффузные изменения увеличенной поджелудочной железы с расширением главного панкреатического протока (в головке 6 мм, тело и хвост — 3 мм), с множественными полиморфными кальцинатами в головке и хвосте максимальным размером до 9 мм. В связи с рецидивирующим интенсивным абдоминальным болевым синдромом и неэффективностью консервативной терапии, пациент был госпитализирован в "Московский клинический научный центр им. А. С. Логинова", где после дообследования принято решение о выполнении лапароскопической субтотальной резекции поджелудочной железы с формированием продольного панкреатоеюноанастомоза (операция Фрея). Данные патоморфологического исследования поджелудочной железы: картина пери- и интралобулярного фиброза, атрофии ацинусов, кальцинатов. Обращает на себя внимание отсутствие лимфоплазмоцитарной инфильтрации в материале, что является типичным признаком для аутоиммунного панкреатита. Иммуногистохимический анализ для выявления IgG4-позитивных клеток в работе, однако гистологических признаков IgG4-панкреатита нет.

Пациент выписан с диагнозом "Лапароскопическая субтотальная резекция поджелудочной железы с формированием продольного панкреатоеюноанастомоза (операция Фрея) по поводу хронического идиопатического кальцифицирующего панкреатита". Послеоперационный период протекал без особенностей. Инициирована заместительная терапия ферментными препаратами, ингибиторами протонной помпы, пероральными сахароснижающими средствами в связи с сопутствующей эндокринной недостаточностью поджелудочной железы.

В настоящее время состояние пациента удовлетворительное, активных жалоб не предъявляет: болевой абдоминальный синдром и боли воспалительного характера в поясничном и шейном отделах позвоночника отрицает; стул оформленный 4 типа по Бристольской шкале без патологических примесей. Продолжается терапия упадацитинибом в дозе 30 мг/сут. и вышеуказанная терапия в рамках компенсации экзо- и эндокринной недостаточностей поджелудочной железы. При условии соблюдения пациентом всех рекомендаций прогноз в аспекте течения АС, язвенного колита, хронического кальцифицирующего панкреатита благоприятный.

Клинический диагноз при последнем обращении представляется как:

Основное заболевание: Язвенный колит, хроническое рецидивирующее течение, тотальное поражение, индекс Мейо 1 балл. ВКП: АС, HLA-В27-позитивный, поздняя стадия, активность низкая (BASDAI 1,0. ASDAS С-РБ 1,1), функциональный класс II. Лапароскопическая субтотальная резекция поджелудочной железы с формированием продольного панкреатоеюноанастомоза (операция Фрея, 09.2024) по поводу хронического кальцифицирующего панкреатита с внешнесекреторной недостаточностью.

Сопутствующее заболевание: Гипертоническая болезнь I стадии, целевой уровень артериального давления достигнут, умеренный риск сердечно-сосудистых осложнений. Дислипидемия IIA тип. Стеноз правой почечной артерии. Множественные полипы толстой кишки, полипэктомия (04.2021).

Осложнение основного заболевания: Панкреатогенный сахарный диабет.

Обсуждение

Как было сказано выше, патология со стороны опорно-двигательного аппарата рассматривается как наиболее распространенное ВКП при ВЗК — встречаемость составляет около 40% [4]. Указанные проявления включают аксиальные артропатии, преимущественно вовлекающие в патологический процесс позвоночник и крестцово-подвздошные суставы, и периферические артропатии по типу олигоартрита и полиартрита — 1-го и 2-го типа, соответственно. Согласно данным систематического обзора и метаанализа, периферическая артропатия и сакроилиит оказались наиболее частыми суставными проявлениями ВЗК, распространённость которых составила 13% (95%, доверительный интервал (ДИ) 12-15) и 10% (95% ДИ 8-12), соответственно. Авторы сообщают о меньшей встречаемости АС при ВЗК — 3% (95% ДИ 2-4) [13]. Согласно другому систематическому обзору, сакроилиит, подтвержденный визуализирующими методами исследования, встречался в 21% случаев ВЗК (95% ДИ 17-26) [14]. Учитывая факт значительной гетерогенности сообщаемых результатов вышеупомянутых систематических обзоров, данные следует интерпретировать в свете приводимых авторами ограничений [13][14].

АС у лиц с ВЗК, как правило, имеет прогрессирующее течение и ассоциацию с геном HLA-B27 [8], которая у рассматриваемой когорты пациентов встречается реже по сравнению с общей популяцией — 78 и 90%, соответственно [15][16].

Клинически бессимптомное воспаление кишечника встречается у 60% пациентов с АС, из них в 25% случаев с течением времени может дебютировать ВЗК [2, 16]. В экспериментальных условиях было показано, что у трансгенных крыс по HLA-B27, выращенных в стерильной среде, воспаление кишечника и суставов не развивается; это позволяет предположить, что воздействие микроорганизмов является предпосылкой для развития АС у генетически предрасположенных пациентов с ВЗК [16][17]. В исследовании Breban M, et al., а также в работе Tito RY, et al., имеются данные о сниженном разнообразии фекальной микробиоты (с повышением численности Ruminococcus gnavus и Dialister spp.) у пациентов с АС, однако представленная когорта пациентов не имела ВЗК [12][18].

Заболевания, относящиеся к группе спондилоартритов, как правило, являются серонегативными по РФ. Несмотря на это, распространенность положительного РФ выше среди данной когорты пациентов (~15% и более), чем среди популяции в целом (5%). Отметим, что в представленном клиническом случае лабораторно выявлено повышение РФ выше референсных значений.

В отношении таргетной терапии ВЗК в условиях аксиальной артропатии, имеются данные об эффективности упадацитиниба, селективного ингибитора JAK1-киназы, как при БК, так и при ЯК [19][20]. Согласно данным недавнего систематического обзора, устекинумаб, моноклональное антитело к общей субъединице р40 интерлейкина-12 и интерлейкина-23, эффективен при ВЗК-ассоциированной периферической артропатии, но не при АС [21]. В настоящее время в государственный реестр лекарственных средств включен препарат сенипрутуг, моноклональное антитело против TRBV9 — участка Т-клеточного рецептора аутореактивных Т-лимфоцитов, официальным показанием для назначения которого является активный рентгенологический АС. На сегодняшний день, результатов об эффективности применения препарата в условиях сопутствующего диагноза ВЗК нет.

Следует отметить, что широкий спектр ВКП при ВЗК составляют поражения поджелудочной железы. Что касается экзокринной недостаточности последней, определяемой по уровню фекальной эластазы ≤200 мкг/г, имеются данные о более высокой распространенности в группе пациентов с ВЗК (в 22% случаев ЯК и 14% случаев БК) в сравнении с группой контроля (отношение шансов 10,5; 95% ДИ 2,5-44,8) [22]. Однако следует учитывать тот факт, что имеющиеся значения могут быть завышены, поскольку диарея может приводить к ложно-заниженному уровню фекальной эластазы. Предполагаемый патогенез экзокринной недостаточности поджелудочной железы при ВЗК включает поражение двенадцатиперстной кишки, приводящее к обструкции ампулы, дуоденальный рефлюкс и гипосекрецию гормонов как результат обширной резекции тонкой кишки [23]. Вероятность экзокринной недостаточности поджелудочной железы высока у пациентов с хроническим кальцифицирующим панкреатитом [24]. Основой лечения является заместительная терапия экзо- и эндокринной недостаточностей поджелудочной железы.

Современные представления об этиологии хронического панкреатита отражает классификация TIGAR-O (Toxic-metabolic, Idiopathic, Genetic, Autoimmune, Recurrent and severe acute pancreatitis and Obstructive) [25]. Токсический панкреатит, связанный с употреблением алкоголя и табакокурения, в представленном клиническом случае исключается. Влияние препаратов 5-аминосалициловой кислоты маловероятно в связи, с одной стороны, с временными параметрами (прием месалазина инициирован в апреле 2023 г., когда впервые по данным мультиспиральной компьютерной томографии ОБП были визуализированы признаки хронического панкреатита), а также с учетом отсутствия биохимических маркеров поражения поджелудочной железы, с другой стороны. Что касается сульфасалазина, то на момент приема препарата эпизодов абдоминального болевого синдрома и клинических признаков внешнесекреторной недостаточности поджелудочной железы не было. Наиболее частые причины метаболического панкреатита были исключены (гипертриглицеридемия, гиперкальциемия, гиперпаратиреоз). Так же исключены хроническая болезнь почек и патология желчевыводящих путей. Наследственный панкреатит маловероятен в связи с дебютом заболевания в среднем возрасте и отсутствием отягощенного семейного анамнеза.

В отношении аутоиммунного панкреатита остается ряд открытых вопросов. Гистологическое исследование не подтвердило наличие характерного лимфоплазмоцитарного инфильтрата, однако не был выполнен иммуногистохимический анализ для выявления IgG4-позитивных клеток. Результаты лучевых методов исследования не выявили характерные для аутоиммунного панкреатита признаки, включая диффузное увеличение поджелудочной железы с отсроченным накоплением контрастного вещества в виде "ободка". Серологический маркер в виде IgG4 не определялся, однако уровни IgG и антинуклеарных антител были в пределах референсных значений. Патология других органов (лимфаденопатия средостения, фиброзирование забрюшинной клетчатки, стриктуры желчных протоков) была исключена соответствующими диагностическими методами. Характерный для аутоиммунного панкреатита ответ на системные глюкокортикостероиды оценить невозможно в связи с отсутствием терапии стероидами на протяжении всего периода наблюдения.

Таким образом, на данном этапе генез хронического кальцифицирующего панкреатита рассматривается как идиопатический. Однако диагноз аутоиммунного панкреатита полностью не исключен. Это связано с наличием у пациента нескольких аутоиммунных заболеваний и риском синдрома аутоиммунного перекреста, несмотря на отсутствие формальных диагностических критериев. Кроме того, представляется, что при дальнейшем наблюдении генез поражения поджелудочной железы может быть уточнен.

Заключение

В связи с негативным влиянием ВКП на результаты лечения ВЗК, предвидение рисков их возникновения путем выявления прогностических факторов может стать первым шагом к оптимальному выбору тактики ведения. Кроме того, ВКП в аспекте самостоятельных, независимых от ВЗК патологических состояний должны рассматриваться как потенциальный предиктор развития специфического воспалительного процесса в ЖКТ. Как следствие, при наличии настороженности в отношении своевременной диагностики ВКП повышается вероятность прецизионной диагностики как ВЗК, так и проявлений за пределами ЖКТ, а также выбора таргетной терапии ВЗК, одновременно имеющей точку приложения на ВКП.